Association française du syndrome de Cornelia de Lange Le mot syndrome est le terme médical pour désigner un ensemble de signes ou de symptômes reliés, à une cause commune. Le syndrome de Cornelia de Lange (SCDL) vient du nom du Professeur Cornelia de Lange, pédiatre hollandaise, qui a écrit en 1933, un article décrivant deux enfants. Il est parfois appelé le syndrome Brachmann - De Lange, car le Docteur Brachmann décrivit un patient similaire en 1916. Le SCDL est un syndrome congénital, cela signifie qu'il est présent à la naissance mais peut ne se manifester que peu à peu, ce qui rend parfois difficile un diagnostic immédiat. Un enfant ne présente pas nécessairement tous les signes ou symptômes. C'est un syndrome rare, sa fréquence est de l'ordre de 1 pour 20 000 naissances. Il n'existe pas de critère unique pour établir un diagnostic définitif. La variabilité en est telle que seul un généticien expérimenté ou un médecin familiarisé avec le syndrome peuvent l'évoquer.
  • Y a-t-il différentes formes d'atteintes ?
    Oui De nombreux médecins appellent syndrome Cornelia de Lange "classique" la forme sévère, et "modérée" la forme qui touche les enfants moins sévèrement atteints.
  • Bases génétiques du syndrome de Cornelia de Lange
    Deux équipes anglaise et américaine ont simultanément publié dans Nature Genetics 2004 l’identification de mutations dans le gène NIPBL "Nipped B Like" chez des enfants présentant un syndrome de Cornelia de Lange. Ce gène est localisé en 5p13.1 et comporte 47 exons. Il code pour une protéine à fonction inconnue jouant probablement un rôle dans l’appariement des chromatides. L’équipe américaine a étudié 30 enfants et identifié 6 mutations (4 cas sporadiques, 2 cas familiaux : mosaïque germinale) (Krantz et al, 2004). L’équipe anglaise a étudié 45 patients et identifié 9 mutations (Tonkin et al, 2004). A l’hôpital Necker, nous avons étudié 14 enfants. Cette étude a compris : La réalisation de caryotypes standard puis haute résolution Une étude du gène NIPBL par séquençage direct (étude très longue en raison de la taille du gène) En cas de négativité de ces analyses, une étude en CGH array (hybridation génomique comparative en utilisant des puces à ADN) Nous avons identifié 7 anomalies : Une anomalie chromosomique (caryotype) Une délétion de 6.5Mb mise en évidence par la CGH array 5 mutations du gène NIPBL Cette étude confirme que des mutations de NIPBL sont identifié dans 35-50 % des cas mais qu’il existe une hétérogénéité génétique (publication en cours, Borck et al) ; la poursuite des études cytogénétiques poussées en cas d’exclusion d’une mutation dans NIPBL est essentielle mais ces études sont longues et coûteuses. Des recherches sont en cours pour comprendre la fonction de NIPBL et identifier d'autres gènes impliqués dans le SCdL. Dr Valérie Cormier-Daire, Département de Génétique Médicale, Hôpital Necker, 149 rue de Sevres - 75015 Paris.
  • Un deuxième gène de SCdL identifié
    Une équipe de chercheurs et de médecins italiens a annoncé, au mois de mai, l'identification d'un nouveau gène impliqué dans le syndrome de Cornélia de Lange (SCdL). Cette découverte importante a mis en évidence l'existence d'une famille de gènes dont le dysfonctionnement pourrait être à la base du SCdL et permettra à moyen terme une meilleure compréhension du syndrome. On savait en effet depuis 2004 que des petits changements (appelés "mutations" par les généticiens) dans le gène NIPBL peuvent être la cause du SCdL. Ces changements apparaissent accidentellement chez l'enfant atteint ce qui explique l'extrême rareté de récurrence du syndrome dans une fatrie. Or, des recherches menées dans différents laboratoires dans le monde, dont le Département de génétique à l'hôpital Necker-Enfants Malades à Paris, ont montré qu'un changement dans le gène NIPBL ne peut être identifié que chez 40-50 % des individus atteints. Ceci ne voulait toutefois pas dire que les autres enfants n'ont pas de SCdL. En effet, le diagnostic du SCdL est un diagnostic clinique, c'est-à-dire un diagnostic qu'un généticien expérimenté peut poser après un examen clinique. L'absence de changement dans le gène NIPBL chez plus de la moitié des enfants suggérait donc qu'un ou plusieurs autres gènes étaient impliqués dans le syndrome. L'équipe italienne a en effet trouvé des changements dans un autre gène, appelé SMC1L1, chez deux garçons atteints et chez qui l'analyse du gène NIPBL avait été normale. Retenons deux aspects importants de ces recherches: 1) Le gène SMC1L1 étant localisé sur le chromosome X, il n'a été trouvé être la cause du syndrome que chez des garçons. 2) Les changements dans ce nouveau gène SMC1L1 semblent être plus rares que ceux dans NIPBL. Il est encore trop tôt pour dire définitivement s'il y a des différences cliniques entre des enfants qui portent un changement dans l'un ou l'autre des deux gènes. Notons cependant que plusieurs des garçons suivis par les médecins italiens ont une forme plutôt modérée du syndrome avec un poids et une taille plus élevés que chez la moyenne des enfants atteints. En conclusion: •Le diagnostic du SCdL est un diagnostic clinique et la recherche d'anomalies génétiques reste longue et coûteuse. Cependant, une fois qu'une mutation a été identifiée, un diagnostic prénatal peut éventuellement être proposé aux parents. •En dehors de certaines anomalies des chromosomes (comme des petites délétions du chromosome 1), des changements dans deux gènes peuvent expliquer l'apparition d'un SCdL: il s'agit des gènes NIPBL (mutations chez 40-50% des personnes atteintes, garçons et filles) et SMC1L1 (mutations chez quelques garçons atteints). •Le fait que les gènes NIPBL et SMC1L1 interagissent dans le même processus dans la cellule (la "cohésion des chromatides sœurs" lors du cycle cellulaire) suggère que d'autres gènes apparentés pourraient jouer un rôle dans le syndrome. Cette question est parmi celles qui font l'objet de recherches actuellement. Dr Valérie Cormier-Daire, Département de Génétique Médicale, Hôpital Necker, 149 rue de Sevres - 75015 Paris.
  • Caractères morphologiques
    Traits du visage : petit périmètre crânien (microcéphalie), sourcils bine dessinés se joignant sur le milieu du front, longs cils, nez retroussé, lèvre supérieure longue et fine, bouche aux coins tombants, implantation basse des oreilles. Petite stature : à la naissance, les enfants ont habituellement un petit poids et une petite taille. Ils grandissent à leur propre rythme et suivent souvent une courbe de croissance qui a été établie pour le syndrome. Anomalies du palais : palais hautement arqué ou parfois fendu. Anomalies des membres : il peut exister des malformations (de sévérité très variable) des extrémités, pieds et mains petits, cinquièmes doigts incurvés (polydactylie) pli palmaire unique, 2ème et 3ème orteils partiellement joints. Excès de pilosité. D'autres anomalies liées au SCDL peuvent se rencontrer : anomalies du cœur, des reins et des voies urinaires, parfois des organes génitaux. Ces anomalies n'ont rien de spécifique, et peuvent se retrouver dans d'autres maladies génétiques. Seule, la combinaison des différents signes permet à un médecin averti de poser le diagnostic. Deux autres problèmes très importants liés au SCDL doivent être pris en compte : Reflux gastro-oesophagien : reflux de l'acidité de l'estomac dans l’œsophage, vomissements, régurgitations importantes. Des problèmes sensoriels : risque de surdité (60%) et éventuellement des problèmes visuels.
  • Évolution
    Les personnes touchées par le syndrome de Cornelia de Lange sont habituellement atteintes d'un retard mental, mais il existe une très grande variabilité dans la sévérité de ce handicap intellectuel. On trouve généralement un décalage des acquisitions: retard du développement psychomoteur, position assise, marche, motricité globale et motricité fine, retard dans l'acquisition du langage. Un suivi médical et une éducation adaptée aux difficultés de chaque enfant permettent d'avoir de bonnes perspectives d'évolution. Le SCDL n'est pas une maladie évolutive ni dégénérative. L'environnement familial doit être un partenaire actif dans la prise en charge éducative et (para)médicale de l'enfant, afin d'en assurer une meilleure efficacité.
  • Prise en charge
    Soins médicaux Les enfants ont en général dès les premiers mois de leur vie de grosses difficultés à téter, à déglutir, à digérer et présentent très souvent un reflux gastro-oesophagien qu'il est nécessaire de traiter, parfois il faut envisager une opération de NISSEN et/ou une gastrostomie. Une surveillance ORL (risques d'otite séromuqueuse et infections ORL et/ou respiratoires à répétition) et des tests d'audition sont fortement conseillés. Une surveillance en ophtalmologie (conjonctivites chroniques, trouble de la réfraction, paupières tombantes). Traitement stomatologique des fentes palatines. Contrôles dentaires. Anomalies cardiaques : environ 1 enfant sur 10 avec le syndrome a une malformation cardiaque. Si des troubles sont décelés, un suivi cardiologique est nécessaire. S'ils sont absents à la naissance, il n'y a pas lieu de craindre leur survenue. Il existe parfois un risque de crises d'épilepsie, qui nécessite un suivi en neuropédiatrie. Des troubles du comportement peuvent être associés au SCDL et bénéficier des conseils d'un pédopsychiatre. Soins paramédicaux Il est très important que les enfants puissent bénéficier d'une prise en charge précoce qui repose sur un trépied de soignants paramédicaux : en motricité : séances de psychomotricité et/ou de kinésithérapie, en psychothérapie : soutien aux difficultés familiales et relationnelles, en orthophonie : il est fortement conseillé de rencontrer un(e) orthophoniste dès les premiers mois de l'enfant afin de commencer à engager une approche de communication non verbale. L'orthophonie est un élément fondamental de la prise en charge pour tous les enfants porteurs de ce syndrome si l'on souhaite qu'ils puissent développer tous leurs potentiels.
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